撰文 | 我的闺蜜老红帽

同种异体造血干细胞移植（llogeneic hematopoietic stem cell transplantation，简称alloSCT）是治疗恶性和非恶性造血干细胞异常的有效疗法【1】。但是，移植供体的αβT细胞将接受一方，也就是宿主认作外来入侵者，因而攻击宿主的血液细胞和免疫细胞。而且，在同种异体造血干细胞移植治疗肿瘤性疾病（neoplastic diseases）的时候，这类T细胞可以杀伤恶性的血液来源细胞，引发移植物抗白血病反应（graft-versus- leukemia）。然而不幸的是，自活化T细胞同样可以攻击宿主的正常组织，导致移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，简称GVHD）【2-4】，因此，所有接受T细胞移植的病人均需要终身服用免疫抑制类药物。尽管如此，移植物抗宿主病以及免疫抑制作用是病人造血干细胞移植后发病和死亡的主要原因。这也是同种异体造血干细胞移植治疗恶性疾病的瓶颈所在，可以预见的是，这些恶性疾病包括遗传性血液病（镰刀性贫血症）、自身免疫病（红斑狼疮、多发性硬化）以及实体瘤等。

虽然自身反应性T细胞响应的引发机制研究较为清楚【3-5】，但是其后的步骤，也就是移植物抗宿主病是如何发病，以及早期自身反应性T细胞活化后是如何持续发病的，仍旧知之甚少【6】。

近日，来自的德国海德堡German Cancer Research Center的Thomas Hofer研究组和美国匹兹堡大学的Warren D. Shlomchik研究组在Immunity上发表题为Graft-versus-host disease is locally maintained in target tissues by resident progenitor-like T cells的文章，就上述问题进行了深入研究。

图片

作者认为，有两种假说可能解释移植物抗宿主病持续存在的原因。第一个假设接受面较广，自身反应性T细胞在次级淋巴组织中持续活化和增殖，然后从血液被招募至移植物抗宿主病的靶标组织处。这个模型预测，随着病程的延长，靶标组织的T细胞克隆与次级淋巴组织中T细胞克隆会趋于一致。这也是移植物抗宿主病需要长期服用系统性免疫抑制药物的原因【7】。与之相悖的是，移植物抗宿主病一旦发病，所需要的来源于血液的T细胞水平并不高。在这种情况之下，不同组织中的T细胞克隆组成不同，并且随着病程延长，彼此之间的联系也进一步削弱，并且不再依赖次级淋巴器官来源的T细胞克隆。

上述两个模型的主要问题在于，慢性自身抗原持续刺激会诱导T细胞耗竭，而T细胞耗竭则会弱化T细胞响应。因此，任何移植物抗宿主病持续存在的假说都需要考虑到T细胞耗竭的问题。作者通过多种方式，包括详尽的T细胞克隆分析和异种共生（parabiosis）并且罹患类移植物抗宿主病的小鼠，发现在病程的起始阶段，移植物抗宿主病仅仅发生在患病组织。作者通过追踪1203个自身反应性T细胞克隆，并且通过数学模型拟合确定，在每个组织中，一组数量稀少的前体T细胞维持了一套高度行使效应的T细胞池。与这一拟合一致的是，作者发现了一群组织驻留性Tcf-7（ transcription factor 7 或T-cell specific，编码蛋白质为TCF-1）阳性细胞亚群。TCF-1具有DNA结合和RNA聚合酶活性，参与基因转录以及基因转录调控。这群TCF-1阳性细胞亚群在分子特征上与慢性病毒感染以及抗肿瘤响应中的耗竭前体型（exhausted progenitor）CD8+T细胞类似。在细胞转输之后，这群细胞倾向于侵入、扩增以及分化为效应细胞。

综上所述，作者的工作提出一项新的移植物抗宿主病持续模型，也就是移植物抗宿主病起始于自身免疫性T细胞克隆所启动的系统性免疫响应，这些T细胞克隆最初来源于次级淋巴组织。在所影响的组织中，一群前体样T细胞负责在这些组织中维持移植物抗宿主病，并不影响全身，绝大部分也并不来源于血液依赖的T细胞。

图片

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.003

制版人：十一

参考文献

1. Copelan, E.A. (2006). Hematopoietic stem-cell transplantation.N. Engl. J. Med.354, 1813–1826.

2. Hill, G.R., Betts, B.C., Tkachev, V., Kean, L.S., and Blazar, B.R. (2021). Current concepts and advances in graft-versus-host disease immu- nology.Annu. Rev. Immunol.39, 19–49. https://doi.org/10.1146/an- nurev-immunol-102119-073227.

3. Zeiser, R., and Blazar, B.R. (2017). Acute graft-versus-host disease - bio- logic process, prevention, and therapy.N. Engl. J. Med.377, 2167–2179. https://doi.org/10.1056/NEJMra1609337.

4. Shlomchik, W.D. (2007). Graft-versus-host disease.Nat. Rev. Immunol.7, 340–352.

5. Koyama, M., Kuns, R.D., Olver, S.D., Raffelt, N.C., Wilson, Y.A., Don, A.L., Lineburg, K.E., Cheong, M., Robb, R.J., Markey, K.A., et al. (2011). Recipient nonhematopoietic antigen-presenting cells are sufficient to induce lethal acute graft-versus-host disease.Nat. Med.18, 135–142. https://doi.org/10.1038/nm.2597.

6. Koyama, M., Mukhopadhyay, P., Schuster, I.S., Henden, A.S., Hu€lsdu€nker, J., Varelias, A., Vetizou, M., Kuns, R.D., Robb, R.J., Zhang, P., et al. (2019). MHC Class II antigen presentation by the intestinal epithe- lium initiates graft-versus-host disease and is influenced by the micro- biota.Immunity51, 885–898.e7. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019. 08.011.

7. Kekre, N., Kim, H.T., Hofer, J., Ho, V.T., Koreth, J., Armand, P., Nikiforow, S., Gooptu, M., Romee, R., Alyea, E.P., et al. (2021). Phase II trial of nata- lizumab with corticosteroids as initial treatment of gastrointestinal acute graft-versus-host disease.Bone Marrow Transplant. 56, 1006–1012. https://doi.org/10.1038/s41409-020-01049-0.